En esta sección recopilo una serie de pensamientos con el propósito de explicar la trayectoria científica y clínica que me llevó a formular la hipótesis que luego demostré.

Cuando entré en la escuela de especialización, me dediqué a la actividad clínica y a la investigación, intuyendo que un profesional consagrado a la ciencia debería tener también una clara concepción de la expresión clínica de la patología, para luego orientar sus estudios a la componente molecular.

Durante mi segundo año asistí al ambulatorio de tratamiento del vitíligo. Disponiendo de muchas máquinas (fototerapia, microfototerapia, etc.) tenía la certeza de poder ayudar a mis pacientes a estar mejor. Me dediqué con mucha pasión a atender hombres, mujeres y niños afectados por vitíligo… Durante los tres años que estuve en el ambulatorio, vi pasar a mucha gente, con muchas historias diferentes, a menudo vinculadas al sufrimiento moral que esta enfermedad (por muchos definida simplemente “cosmética”) provoca en los pacientes. Observaba las manchas hipocrómicas, difundidas por todo el cuerpo pero con mayor frecuencia en ciertos puntos característicos (rostro, manos, pies), tratadas sin éxito con múltiples terapias, persistentes y desdeñosas de la ciencia médica y de quienes la ejercen, casi un reto para nosotros, los dermatólogos, y para nuestras teorías.

Y así, paciente tras paciente, mancha tras mancha, terapia ineficaz tras terapia ineficaz, empecé a darme cuenta de que me encontraba frente a un gran misterio… Tenía ante mí una piel absolutamente perfecta en todos sus detalles… sin enrojecimiento, sin quemazón, sin picazón, sin variaciones de consistencia o anexos, sin escamas ni pápulas ni hinchazón ni nada. Una piel igual a la de todos, y sin embargo tan diferente por la total falta de pigmentación. Sólo un margen neto, casi cortado con un cuchillo, para definir un límite muchas veces lábil al avance del “blanco”.

Pero ¿adónde iban a parar los melanocitos? Cómo hacían para desaparecer, sin que se presentaran señales o síntomas… Según mis conocimientos fisiopatológicos de la piel, esto era un verdadero misterio. Una célula que desaparece o que se destruye sin dejar rastros, y además casi siempre en las mismas zonas… Este fenómeno no tenía igual en las patologías de la piel.

¡Culpa del sistema inmunitario! Era la explicación que se oía en todos los congresos. El sistema inmunitario, esta centinela severa que a menudo se rebela contra aquel a quien debería proteger… Pero ¿será realmente culpa suya? En la medicina, a lo largo de los años se ha pasado de los virus a la genética, al sistema inmunitario… Cuando no se sabe de quién es la culpa, se saca a relucir el sistema inmunitario. Pero si la culpa fuera realmente del sistema inmunitario, ¿por qué nuestras armas tradicionales para darle a entender quién manda de verdad (o sea cortisónicos e inmunosupresores) no resultan eficaces contra el vitíligo? ¿Era realmente tan astuta esta enfermedad que no daba ningún indicio más allá de la hipopigmentación, se manifestaba donde quería y resistía las terapias inmunosupresoras aun teniendo teóricamente una patogénesis autoinmune?

Poco a poco, en mi mente se abría la posibilidad de que la astucia no fuera de la enfermedad: las enfermedades, todas, son estúpidas. Se comportan como se comportan porque no saben hacer otra cosa… Somos nosotros los que no las entendemos. En efecto, ahora, mirando hacia atrás, puedo confirmar que hasta ese momento no habíamos entendido mucho de esta patología.

Decidí entonces tratar de entender algo más.

Me dediqué a la lectura de gran parte de la bibliografía existente en la materia… Me sorprendía que, en cuanto se encontraba una causa posible (durante muchos años estuvieron de moda los autoanticuerpos contra todo y contra todos), la causa fallaba puntualmente en la prueba de la reproducibilidad. Sustancialmente, un autor encontraba altísimos niveles de autoanticuerpos y unos meses después otro autor escribía que él no los había encontrado… y así sucesivamente. Cuando en el ámbito científico los descubrimientos son seguidos de mentises, hay algo que no cuadra.

Además, yo seguía preguntándome por qué todos insistían con la patogénesis autoinmune del vitíligo, cuando todos los indicios clínicos y terapéuticos y científicos sugerían lo contrario. Y bien, sí, también los elementos científicos… muchísimos artículos de varios autores señalaban que, vistos los hechos, no había nada que inmunosuprimir… pero quizás por qué a veces ciertas voces son muy poco escuchadas.

Fue así como llegué a la conclusión de que de esta enfermedad no se había entendido mucho. Y entonces me comporté como de costumbre: si el camino marcado no me convence, sigo el mío… aunque tenga que ser el primero en recorrerlo.

Empecé a pensar en qué elementos basarme… Si no era culpa del sistema inmunitario, ¿qué podía causar esta pérdida de melanocitos?

Atendiendo y observando a mis pacientes, notaba una cosa muy simple: los sitios donde más comúnmente aparecía el vitíligo eran puntos de traumatismo. Rostro, manos, pies, ojos son sometidos a frotación cotidiana (incluso mínima; por ejemplo, utilizamos zapatos, nos limpiamos la boca después de comer)… y esto no podía ser una casualidad. En otras patologías el traumatismo ya tiene una función codificada (por ejemplo, la psoriasis)… ¿Por qué no podía tenerlo en el vitíligo? Sí, el traumatismo me parecía un buen punto de partida. Faltaba entender por qué el traumatismo causaba vitíligo en algunas personas y en otras no. El día que tuve este pensamiento me sentí feliz: había dado el primer paso. Y quizás esta vez el camino me llevaría lejos.

El traumatismo me parecía un óptimo punto de partida… pero ¿cómo se vinculaba a la formación de las manchas hipocrómicas? Como suele ocurrir en la vida, la solución la tenía delante de la nariz. Con una rápida búsqueda en PubMed (la base de datos de las publicaciones científicas en ámbito médico) enseguida encontré un artículo iluminador, por decir poco: un autor inglés había descubierto que si cogemos una muestra de piel pigmentada de un paciente afectado por vitíligo (cerca de una mancha ya presente) y la traumatizamos con un cepillo de dientes eléctrico encendido, apoyado encima durante unos minutos, y luego extraemos un trocito de piel y lo analizamos, encontraremos melanocitos desprendidos de la membrana basal y en el medio de la epidermis.

Breve acotación: la estructura normal de la piel consiste en dos capas: la epidermis y la dermis, separadas por una estructura que se llama unión dermo-epidérmica. Sobre esta estructura se apoyan los melanocitos, que a través de sus ramificaciones celulares (dendritas) transfieren la melanina a los queratinocitos para que desempeñen su función de fotoprotectores cutáneos. Entonces es imposible que los melanocitos se encuentren normalmente en el medio de la capa epidérmica.

Tenía un dato excelente en el cual basarme, pero al mismo tiempo se planteaba otro problema… Se había demostrado científicamente que a causa del traumatismo los melanocitos se desprenden y se dispersan a través de la capa epidérmica. Pero ¿por qué todo esto sucede sólo a quienes tienen vitíligo? Evidentemente debía haber algo más, un factor “primer”, por así decir, o sea algo capaz de causar este desprendimiento.

Había dado otro paso: el desprendimiento de los melanocitos favorecido por el traumatismo (y probablemente también por otros factores, como el estrés oxidativo y los autoanticuerpos) era el verdadero mecanismo causante del vitíligo. El desprendimiento hacía que el sistema inmunitario no fuera alertado, por eso las manchas no resultaban rojas o pruriginosas o inflamadas… y por eso los distintos inmunosupresores funcionaban poco y nada. Los melanocitos, por así decir, abandonaban el escenario en silencio, sin clamor ni conmoción alguna. Había encontrado el arma del delito… pero me faltaba encontrar al culpable. El desprendimiento… la pérdida de adherencia… estas palabras dieron vueltas por mi cabeza durante bastante tiempo, como una centrífuga fuera de revoluciones. Y de pronto, como suele ocurrir en la vida, una intuición… una luz en la oscuridad… ¡y todo se aclara!

Cuando se intenta entender el mecanismo que opera en una determinada patología, creo que es importante basarse en todos los datos a disposición, centrando las energías en una hipótesis. Investigar sólo para derrochar dinero (público o privado) en mi opinión es inútil. El trabajo científico comienza en la cabeza del investigador y sigue en el laboratorio. Precisamente sobre esta base empecé a elaborar los datos que tenía a disposición.

En el intricado acertijo del vitíligo había descuidado un factor… Se sabe que el melanoma maligno (la forma tumoral cutánea que deriva de los melanocitos) se puede asociar a la aparición de una forma de vitíligo extendida, especialmente en su forma metastásica. Quería entender qué vínculo aún no descubierto había entre estas dos observaciones y, como de costumbre, busqué artículos relevantes al tema en PubMed. Me detuve en un nombre que nunca había oído, pero que desde entonces nunca podré olvidar. Un artículo hablaba de una proteína denominada MIA, sigla del término inglés “Melanoma Inhibitory Activity”: proteína que inhibe el melanoma. La cosa me intrigó mucho: cabe aclarar que esta proteína no inhibe en absoluto el melanoma. Como suele ocurrir en el ámbito científico, una vez descubierta una molécula, se le da un nombre vinculado a la función que parece ejercer, independientemente de que después se descubra que no ejerce esa función. Es el caso de la proteína MIA: se descubrió hace muchos años y parecía que, al añadirse a células en cultivo de melanoma, de alguna manera reducía su tamaño, de ahí el nombre de molécula con actividad inhibidora del melanoma.

Posteriormente, los espléndidos estudios de la profesora Anja Katrin Bosserhoff del Instituto de Patología de la Universidad de Regensburg en Alemania aclararon la función de esta proteína en el ámbito del melanoma. Prácticamente, esta proteína tenía la capacidad de aumentar la difusión metastásica del melanoma (¡nada que ver con inhibirla!). En efecto, los niveles hemáticos de MIA suelen aumentar en los pacientes con melanoma metastásico. Pero hasta aquí, ¡ni sombra del vitíligo!

¿Cómo actuaba la MIA? Leí el mecanismo de acción y me quedé sin aliento. La MIA tiene la capacidad de romper los enlaces de adherencia existentes entre el melanocito maligno y el ambiente circundante, enlaces que se realizan mediante moléculas de adherencia llamadas integrinas alpha5beta1 (las “integrinas” son una familia muy amplia de moléculas de adherencia y las alpha5beta1 son una subfamilia). Llega un punto en que el melanocito maligno produce la proteína MIA; ésta actúa en su contra, cortando sus enlaces y favoreciendo de esta manera su desprendimiento del sitio primario, permitiendo la difusión a través del círculo linfático y hemático y, por ende, la formación de metástasis a distancia.

Acababa de advertir que existía una molécula capaz de cortar las conexiones del melanocito (en este caso, maligno) y favorecer su desprendimiento. La dirección era buena, pero había que verificar.

Con el corazón en la boca, de tanta emoción, me puse a leer más y más artículos. La pregunta era: ¿hay integrinas alpha5beta1 también en los melanocitos normales? Sí, las hay, y se expresan en las dendritas. ¿Hay proteína MIA en la piel sana? No, ni rastros. Entonces… respiremos profundamente y a ver si entendimos bien. Existe una molécula llamada MIA, capaz de provocar el desprendimiento de los melanocitos neoplásicos a través del “corte” de algunas moléculas de adherencia llamadas “integrinas alpha5beta1”. Estas moléculas de adherencia se expresan fisiológicamente en la piel normal y hacen que los melanocitos se adhieran a través de ellas a la membrana basal. El mecanismo patogénico que explica todas las características clínicas del vitíligo se basa no en el sistema inmunitario sino en un desprendimiento de los melanocitos de la membrana basal, acentuado por algunas concausas y hecho efectivo por un factor hasta hoy desconocido.

Las piezas del rompecabezas se ponían en orden una a una: cada cosa tenía su lugar, cada punto oscuro tenía su explicación. Una vez armado el rompecabezas, lo miré desde arriba. Estaba escrito: la proteína MIA es la causa del vitíligo… ¡Sólo debes demostrarlo!

El resto está contenido en un artículo científico: Bordignon M. et al. “Role of alpha5beta1 integrin and MIA (melanoma inhibitory activity) in the patogenesis of vitiligo”. Journal of Dermatological Science, 2013.

Una pequeña conquista para un joven dermatólogo dedicado a la ciencia, quizás un buen salto para la investigación científica del vitíligo y para todos los pacientes afectados por esta patología.