In diesem Abschnitt stelle ich eine Reihe von Gedanken zusammen, die den wissenschaftlichen und klinischen Weg erläutern sollen, der mich zur Formulierung der Hypothese führte, die ich später bewiesen habe.

Nach meinem Eintritt in die Facharztausbildung habe ich mich sofort der klinischen Arbeit und der Forschung gewidmet, da ich erkannte, dass ein Fachmann, der sich der Wissenschaft widmet, auch eine klare Vorstellung vom klinischen Ausdruck der Krankheit haben sollte, um dann seine Studien auf die molekulare Komponente zu richten.

In meinem zweiten Jahr besuchte ich die Praxis zur Behandlung von Vitiligo. Da mir viele Geräte zur Verfügung standen (Phototherapie, Mikrophototherapie und anderes), war ich mir sicher, dass ich meinen Patienten helfen konnte, sich besser zu fühlen. Ich widmete mich mit großer Leidenschaft den Männern, Frauen und Kindern, die an Vitiligo litten… In den drei Jahren, in denen ich in der Praxis war, hatte ich viele Menschen vor mir, viele verschiedene Geschichten, die oft mit dem seelischen Leid zusammenhängen, das diese Krankheit (die von vielen nur als „kosmetisch“ bezeichnet wird!) bei den Betroffenen verursacht. Und mit den Menschen beobachtete ich ihre hypochromen Flecken, die sich fast überall ausbreiteten, aber sehr häufig an einigen charakteristischen Stellen (Gesicht, Hände, Füße) und oft viele Male behandelt worden waren … aber immer noch da waren, als ob sie sich über die medizinische Wissenschaft und die, die sie praktizieren, lustig machen wollten, fast als wollten sie uns Dermatologen und unsere Theorien herausfordern.

Und so begann ich, Patient um Patient, Fleck um Fleck, wirkungslose Therapie um wirkungslose Therapie, zu begreifen, dass ich vor einem großen Rätsel stand … Vor mir lag eine Haut, die bis ins kleinste Detail absolut perfekt war … keine Rötung, kein Brennen, kein Juckreiz, keine Veränderung der Textur oder bei den Adnexen, keine Schuppen, Papeln, Quaddeln oder anderes. Eine Haut, die die gleiche ist wie die aller anderen und doch so anders, weil sie überhaupt keine Pigmentierung aufweist. Nur ein sauberer Rand, fast wie mit einer Messerklinge eingeschnitten, der eine oft labile Barriere gegen das Vordringen des „Weißen“ definiert.

Aber wo blieben die Melanozyten? Wie haben sie es geschafft, ohne weitere Anzeichen oder Symptome zu verschwinden…? Für mein pathophysiologisches Wissen über die Haut war das wirklich ein großes Rätsel! Eine Zelle, die verschwindet oder spurlos zerstört wird, unter anderem sehr oft immer an den gleichen Stellen … Dieses Phänomen war bei Hautkrankheiten beispiellos.

Es ist die Schuld des Immunsystems! Das ist die Erklärung, die ich auf allen Kongressen hörte! Das Immunsystem, dieser strenge Wächter, der sich zu oft gegen diejenigen wendet, die er überwachen muss … aber ist es wirklich immer seine Schuld? In der Medizin sind wir im Laufe der Jahre von Viren über die Genetik zum Immunsystem übergegangen. Wenn man nicht weiß, wer schuld ist, zieht man das Immunsystem heran. Aber wenn das Immunsystem wirklich schuld wäre, warum erweisen sich dann unsere traditionellen Waffen, um klarzustellen, wer wirklich das Sagen hat (d.h. Kortikosteroide oder Immunsuppressiva), gegen Vitiligo als wirkungslos? Aber war diese Krankheit wirklich so clever, dass sie in der Lage war, keine anderen Anzeichen als eine Hypopigmentierung zu zeigen, sich dort zu manifestieren, wo sie wollte, und immunsuppressive Therapien wirkungslos zu machen, obwohl sie theoretisch eine autoimmune Pathogenese hatte?

Langsam wurde mir klar, dass es nicht die Krankheit war, die clever war: Krankheiten sind alle dumm. Sie verhalten sich so, weil sie nicht anders können … Wir sind es, die sie nicht verstehen! Und tatsächlich kann ich im Nachhinein bestätigen, dass wir bis zu diesem Zeitpunkt nicht viel von dieser Krankheit verstanden hatten.

An diesem Punkt beschloss ich, zu versuchen, etwas mehr zu verstehen.

Ich widmete mich der Lektüre eines großen Teils der vorhandenen Bibliographie zu diesem Thema … Ich war erstaunt, dass, sobald eine mögliche Ursache gefunden wurde (viele Jahre lang waren Autoantikörper gegen alles und jeden in Mode), diese Ursache den Nachweis der Reproduzierbarkeit prompt nicht bestand. Im Wesentlichen: stellte ein Autor sehr hohe Werte an Autoantikörpern fest, schrieb ein paar Monate später ein anderer, er hätte sie nicht gefunden … und so weiter. Wenn In der Wissenschaft Entdeckungen auf Leugnungen folgen, stimmt immer etwas nicht!

Darüber hinaus fragte ich mich immer noch, warum alle auf der autoimmunen Pathogenese von Vitiligo bestanden, obwohl alle klinischen, therapeutischen und sogar wissenschaftlichen Anzeichen das Gegenteil besagten! Nun ja, sogar die wissenschaftlichen Elemente … sehr viele Artikel verschiedener Autoren wiesen darauf hin, dass überhaupt keine Notwendigkeit bestand, das Immunsystem zu unterdrücken … aber wer weiß warum, bestimmten Stimmen wird immer zu wenig Gehör geschenkt.

Daher kam ich zu der Überzeugung, dass man vielleicht nicht viel von dieser Krankheit verstanden hatte. Und da verhielt ich mich wie immer: Wenn mich der markierte Weg nicht überzeugt, gehe ich meinen eigenen Weg… auch wenn ich ihn als Erster gehen muss!

Also dachte ich darüber nach, von welchen Elementen ich ausgehen sollte … Wenn es nicht die Schuld des Immunsystems gewesen war, was hätte diesen Verlust an Melanozyten verursacht haben können?

Als ich meine Patienten ansah und untersuchte, fiel mir etwas ganz Einfaches auf: Die Stellen, an denen Vitiligo am häufigsten auftritt, sind Traumastellen. Gesicht, Hände, Füße und Augen werden täglich gerieben (auch minimal, z. B. durch das Tragen von Schuhen oder das Reinigen des Mundes nach dem Essen) … und das kann kein Zufall gewesen sein! Andere Pathologien haben eine bereits kodifizierte Rolle als Trauma (z. B. Psoriasis). Warum konnte sie nicht auch Vitiligo haben? Ja, das Trauma schien mir ein guter Ausgangspunkt zu sein. Es blieb zu verstehen, warum ein Trauma bei einigen Vitiligo verursachte, bei allen anderen jedoch nicht. An dem Tag, als mir dieser Gedanke klar wurde, war ich glücklich: Ich hatte den ersten Schritt getan. Und vielleicht würde mich der Weg dieses Mal weit bringen.

Ein Trauma schien mir ein ausgezeichneter Ausgangspunkt zu sein … aber wie hing es mit der Bildung hypochromer Flecken zusammen? Wie so oft im Leben lag die Lösung vor meiner Nase. Bei einer schnellen Suche auf Pubmed (der Datenbank wissenschaftlicher Veröffentlichungen im medizinischen Bereich) fand ich sofort einen Artikel, der, gelinde gesagt, aufschlussreich war: Ein englischer Autor hatte herausgefunden, dass, wenn wir die pigmentierte Haut eines an Vitiligo erkrankten Patienten (in der Nähe eines bereits vorhandenen Flecks) nehmen und sie mit einer eingeschalteten elektrischen Zahnbürste, die wir für einige Minuten auf die Haut legen, traumatisieren, und dann ein Stück Haut entnehmen und es analysieren, wir von der Basalmembran abgelöste Melanozyten finden, und zwar in der Mitte der Epidermis.

Kleine Anmerkung: Die normale Struktur der Haut besteht aus zwei Schichten: Epidermis und Dermis, die durch eine Struktur namens dermo-epidermale Verbindung getrennt sind. Auf dieser Struktur ruhen die Melanozyten, die dann über ihre Zellfortsätze (Dendriten) das Melanin an die Keratinozyten übertragen und so ihre Funktion als Lichtschutz der Haut erfüllen. Daher ist es unmöglich, dass sich Melanozyten normalerweise in der Mitte der Epidermisschicht befinden.

Ich hatte eine ausgezeichnete Angabe als Ausgangspunkt, aber gleichzeitig trat ein anderes Problem auf … Es wurde wissenschaftlich nachgewiesen, dass ein Trauma dazu führt, dass sich die Melanozyten von ihrem Standort lösen und diese Tatsache dazu führt, dass sie sich in der Epidermisschicht verteilen. Aber warum passiert das alles nur Menschen mit Vitiligo? Offensichtlich musste es noch etwas anderes geben, einen sogenannten „Primer“-Faktor, der diese Ablösung verursachen konnte.

Ich hatte einen weiteren Schritt getan: Die durch ein Trauma (und wahrscheinlich auch durch andere Faktoren wie oxidativen Stress und Autoantikörper) begünstigte Ablösung der Melanozyten war der eigentliche Mechanismus, der Vitiligo verursacht. Die Abtrennung sorgte dafür, dass das Immunsystem nicht alarmiert wurde … und deshalb waren die Flecken nicht rot, juckten oder entzündeten sich … und deshalb wirkten die verschiedenen Immunsuppressiva überhaupt nicht oder nur sehr wenig! Die Melanozyten verließen den Ort des Geschehens sozusagen schweigend, ohne jeglichen Lärm oder Erschaudern. Ich hatte also die Tatwaffe gefunden … aber mir fehlte immer noch der Täter! Die Ablösung … der Haftungsverlust … diese Worte wirbelten eine Zeit lang in meinem Kopf herum, wie eine überdrehende Zentrifuge. Dann plötzlich, wie so oft im Leben, eine Intuition … ein Licht im Dunkeln … und alles wurde klar!

Wenn man versucht, den Mechanismus zu verstehen, der bei einer bestimmten Krankheit abläuft, halte ich es für wichtig, von allen verfügbaren Daten auszugehen und seine Energie auf eine Hypothese zu konzentrieren. Soviel zu suchen, um etwas Geld (ob öffentlich oder privat) wegzuwerfen, ist meiner Meinung nach sinnlos. Wissenschaftliche Arbeit entsteht zuerst im Kopf des Forschers, dann im Labor! Und genau auf dieser Grundlage habe ich begonnen, die mir zur Verfügung stehenden Daten zu verarbeiten.

In dem verworrenen Puzzle der Vitiligo hatte ich einen Faktor übersehen… es ist bekannt, dass das maligne Melanom (die Form von Hautkrebs, die aus Melanozyten entsteht) mit dem Auftreten einer Form von ausgedehnter Vitiligo in Verbindung gebracht werden kann, insbesondere in seiner metastatischen Form. Ich wollte verstehen, was der bis heute noch ungeklärte Zusammenhang zwischen diesen beiden Beobachtungen war und suchte wie immer nach diesbezüglich relevanten Artikeln auf „Pubmed“. Mein Blick fiel auf einen Namen, den ich noch nie zuvor gehört hatte … und den ich seitdem nie vergessen werde. In einem Artikel ging es um ein bestimmtes Protein namens MIA, ein Akronym aus dem englischen Begriff „Melanoma Inhibitory Activity“: ein Protein, das Melanome hemmt. Das machte mich sehr neugierig: Dieses Protein hemmte zunächst einmal das Melanom überhaupt nicht! Wie so oft im wissenschaftlichen Bereich wird einem Molekül, sobald es entdeckt wurde, ein Name gegeben, der mit der Funktion verknüpft ist, die es zu erfüllen scheint, auch wenn sich später herausstellt, dass es etwas ganz anderes tut! Und das ist der Fall beim MIA-Protein: Es wurde vor vielen Jahren entdeckt und es schien, als würde es, wenn es kultivierten Melanomzellen hinzugefügt würde, diese irgendwie kleiner werden lassen, und daher der Name des Moleküls mit hemmender Wirkung gegenüber Melanomen.

Es waren dann die großartigen Studien von Prof. Anja Katrin Bosserhoff vom Institut für Pathologie der Universität Regensburg in Deutschland, die die Rolle dieses Proteins im Zusammenhang mit dem Melanom klärten. In der Praxis hatte dieses Protein die Fähigkeit, die metastatische Ausbreitung von Melanomen zu steigern (anstatt sie zu hemmen!), und tatsächlich sind die Blutspiegel von MIA bei Patienten mit metastatischem Melanom oft stark erhöht. Aber bis hierhin keine Spur von Vitiligo!

Aber wie verhielt sich MIA? Nachdem ich den Wirkmechanismus gelesen hatte, hielt ich den Atem an. MIA hat die Fähigkeit, die zwischen dem malignen Melanozyten und seinem Umfeld bestehenden Adhäsionsbindungen aufzubrechen, Bindungen, die durch Adhäsionsmoleküle namens Alpha5beta1-Integrine umgesetzt werden („Integrine“ sind eine sehr große Familie von Adhäsionsmolekülen und Alpha5beta1-Integrine sind eine Unterfamilie). Also produzierte der maligne Melanozyt an einem bestimmten Punkt dieses MIA, das sich gegen ihn wandte, seine Bindungen durchtrennte und so seine Ablösung vom primären Ort begünstigte, was seine Diffusion durch die Lymph- und Blutzirkulation und damit die Bildung von Fernmetastasen ermöglichte.

Mir war also gerade klar geworden, dass es ein Molekül gab, das in der Lage ist, die Bindungen des (in diesem Fall malignen) Melanozyten zu durchtrennen und dessen Ablösung zu begünstigen. Das Indiz war gut, musste aber noch überprüft werden.

Mit klopfendem Herzen fing ich an, einen Artikel nach dem anderen durchzublättern: Sind Alpha5beta1-Integrine auch in normalen Melanozyten vorhanden? Ja, sie sind vorhanden und in den Dendriten gut ausgeprägt. Ist das MIA-Protein in gesunder Haut vorhanden? Nein, keine Spur. Also… tief einatmen und schauen wir, ob ich es richtig verstanden habe… Es gibt ein Molekül namens MIA, das in der Lage ist, die Ablösung neoplastischer Melanozyten durch den „Schnitt“ einiger Adhäsionsmoleküle namens „Alpha5beta1-Integrine“ zu bewirken. Dieselben Adhäsionsmoleküle werden physiologisch in normaler Haut exprimiert und bewirken, dass sich Melanozyten über sie an die Basalmembran heften. Der pathogenetische Mechanismus, der alle klinischen Merkmale der Vitiligo erklärt, basiert nicht auf dem Immunsystem, sondern auf einer Ablösung der Melanozyten von der Basalmembran, die durch einige Mitursachen verstärkt und durch einen bis heute unbekannten Faktor in Gang gesetzt wird.

Nach und nach kamen alle Mosaiksteine wieder in Ordnung: Alles hatte seinen Platz, jeder dunkle Punkt hatte seine Erklärung. Nachdem ich das Puzzle gelöst hatte, betrachtete ich es von oben. Da stand geschrieben: MIA ist die Ursache von Vitiligo… Du musst es nur beweisen!

Der Rest ist in einem wissenschaftlichen Artikel enthalten: Bordignon M et al. “Role of alpha5beta1 integrin and MIA (melanoma inhibitory activity) in the patogenesis of vitiligo” Journal of Dermatological Science – 2013.

Eine kleine Errungenschaft für einen jungen Dermatologen, der sich der Wissenschaft verschrieben hat, vielleicht ein großer Sprung für die wissenschaftliche Forschung zu Vitiligo und für alle Patienten, die von dieser Krankheit betroffen sind.